Vuk je bio i njegov učenik, ali je Dositej, iz patriotskih razloga, odbio da mu pomogne da školovanje nastavi negde van tadašnje Srbije, što je bila velika Vukova želja. Pošto je teško oboleo, tražeći leka, u Pešti je upoznao krajiškog Srbina Savu Mrkalja, koji je već imao uobličenu neku vrstu pravopisne reforme za Srbe. Filološka nastojanja nesrećnog Mrkalja Vuk je izuzetno cenio. Po propasti ustanka 1813. zaputio se u Beč gde se postupno događa njegov preobražaj, između ostalog, i pod uticajem austrijskog dvorskog cenzora Slovenca Jerneja Kopitara. Kopitar ga je usmerio da počne sistematski da prikuplja srpske narodne pesme, i uopšte umotvorine, da bi potom postupno započeo i sa reformisanjem ćiriličnog pisma, kao i prevođenjem. Pisao je i istoriografska svedočanstva (većinom sećanja), bavio se nekom vrstom etnografije, organizovao istraživanja širom srpskih zemalja i vodio je ogromnu prepisku. Karlovački mitropolit (Stefan) Stratimirović, čovek retke učenosti i kulture, smatrao je da je njegova jezička reforma primitivna i da odbacuje čitavu srpsku jezičku i književnu tradiciju, a njegov prevod Novog Zaveta ocenjen je tada kao skandalozan (pošto nije poznavao klasične jezike prevod je rađen sa nemačkog). Vuk Karadžić je vremenom stekao ugled među intelektualcima Evrope, čak i kod umova kakvi su bili Gete ili Ranke, univerzitet u Jeni proglasio ga je počasnim doktorom.

U Lajpcigu je studirao medicinu, ali zbog nedovoljnog predznanja i materijalnih neprilika, nije mogao da prati studije. Za naučne zasluge je, 1826. godine dobio penziju ruskog cara. Njegovi odnosi s knjazom Milošem Obrenovićem prošli su kroz razne faze ali je s vrhom srpske crkve posebno Karlovačke mitropolije bio u veoma lošim odnosima. Njegove ideje odnele su odlučujuću prevagu 1847. godine kada su izašle “Pesme” Branka Radičevića, pisane “Vukovim pravopisom” a Đura Daničić je tekstom “Rat za srpski jezik i pravopis” praktično dokazao opravdanost Vukove reforme. Cela epoha srpskog romantizma bila je velikom delom pod njegovim uticajem. Umro je 26. januara 1864. u Beču, gde je i sahranjen. Njegovi posmrtni ostaci preneti su, svečano, 1897. iz Beča u Srbiju i smešteni su, poput Dositeja Obradovića, u portu Saborne crkve u Beogradu, nedaleko od glavnog ulaza. Njegovo delo sabrano je, u modernim izdanjima, u čak 39 tomova. U čast Vuku Karadžiću u njegovom rodnom Tršiću, Loznici, Tronoši i u Beogradu, od 1933. se održava Vukov sabor, koji je najstarija i najmasovnija kulturna manifestacija u Srbiji. Ta manifestacija je pre dvadesetak dana održana 77. put za redom.